La manera más segura de evitar contraer enfermedades de transmisión sexual, incluida la sífilis, es abstenerse del contacto sexual o tener una relación estable y mutuamente monógama con una pareja que se haya hecho las pruebas y que se sabe que no tiene ninguna infección.

Abstenerse de consumir alcohol y drogas puede también ayudar a evitar la transmisión de la sífilis, ya que estas actividades pueden llevar a una conducta sexual peligrosa. Es importante que las parejas sexuales hablen entre ellas sobre si tienen el VIH o si en el pasado han tenido otras ITS, de manera que puedan tomar acciones preventivas.

Las enfermedades genitales ulcerosas, como la sífilis, pueden aparecer tanto en las áreas genitales masculinas como las femeninas que hayan estado cubiertas o protegidas con un condón de látex, así como en áreas que no estuvieron cubiertas durante la relación sexual. El uso correcto y habitual de los condones de látex puede reducir el riesgo de contraer sífilis, herpes genitales y chancros, solamente si el área infectada o el área de posible contacto está cubierta.
Los condones lubricados con espermicidas (especialmente el Nonoxynol-9 o N-9) no son más eficaces para prevenir la transmisión de las ITS que los otros condones lubricados. El uso de condones lubricados con N-9 no se recomienda para prevenir la infección de las ITS o del VIH. La transmisión de una ITS, incluida la sífilis, no puede prevenirse con lavarse los genitales, orinar o darse una ducha vaginal después de la relación sexual. Cualquier secreción, úlcera o irritación anormal, en particular en el área de la ingle, debe considerarse como una señal para dejar de tener relaciones sexuales y consultar al médico de inmediato.